"Ciências Básicas para o Desenvolvimento Sustentável"
24 a 26 de outubro de 2023
Trabalho 19557
| ISSN | 2237-9045 |
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| Instituição | Universidade Federal de Viçosa |
| Nível | Graduação |
| Modalidade | Pesquisa |
| Área de conhecimento | Ciências Exatas e Tecnológicas |
| Área temática | Farmacologia |
| Setor | Departamento de Química |
| Conclusão de bolsa | Não |
| Primeiro autor | Nikolas Hideki Koda Peres |
| Orientador | ANA PAULA GUIMARAES |
| Título | Estudos de docking molecular de possíveis inibidores da NS3/4A protease do vírus da Hepatite C |
| Resumo | A Hepatite C é uma doença viral hepática que acomete milhões de pessoas ao redor do mundo. Seu vírus causador (HCV) possui uma alta variabilidade genética resultante de replicações imperfeitas que conferem mutações genéticas, tornando difícil o desenvolvimento de uma vacina universal para a doença. Atrelado a essa adversidade se encontra o desafio de se desenvolver fármacos pan-genotípicos, que são capazes de atuar em diversos genótipos. O planejamento de antivirais de ação direta (DAA) para a Hepatite C se iniciou no início dos anos 2010. Boceprevir, simeprevir, grazoprevir, glecaprevir e voxilaprevir compõem alguns dos antivirais desenvolvidos e que são ministrados, em sua maioria, através da combinação de 2 ou 3 medicamentos. Estudos por ensaios virais e enzimáticos sugeriam que os inibidores macrocíclicos possuíam maior potência inibitória, se comparados com seus análogos lineares, associando o alto grau de inibição à presença de um macrociclo na estrutura do inibidor. Diante desta hipótese, Rusere et al. (2018) se propuseram a analisar essa relação entre a resposta inibitória e a estrutura do composto. A partir do Grazoprevir, fármaco pan-genotípico para o tratamento da Hepatite C, analisaram dois análogos, um linear e outro macrocíclico, alterando a posição de seu macrociclo, e verificaram que a potência inibitória entre estes não era muito distante, sugerindo que o macrociclo não exercia grande influência na inibição. Partindo desse pressuposto, avaliaram novos compostos lineares derivados do análogo linear, por meio de cálculos de relações quantitativas estrutura-atividade (QSAR), como possíveis inibidores da NS3/4A do HCV. Diante do exposto, este presente trabalho se propôs a estudar o reconhecimento molecular de 4 dos compostos sintetizados utilizando a técnica de Docking Molecular. Objetivando avaliar os dados obtidos experimentalmente, foram selecionados compostos que demonstraram uma diminuição da constante de inibição (Ki), quando comparados com o análogo linear do Grazoprevir, visando compreender a causa molecular dessa melhoria na atividade inibitória. As estruturas tridimensionais dos compostos foram construídas no programa PC Spartan Pro, onde também foram realizados os cálculos de minimização de energia, geometria, e a determinação das cargas parciais atômicas. Os estudos de Docking Molecular foram realizados no programa Molegro Virtual Docker® e corroboraram com os dados experimentais obtidos por Rusere et al. (2018) para a NS3/4A WT e suas variantes resistentes R155K, D168A e A156T. Os compostos apresentaram interações com os resíduos catalíticos e não realizaram interações com resíduos associados à resistência, tornando-os promissores para futuros trabalhos utilizando moléculas lineares como base para o planejamento de novos fármacos contra a Hepatite C. |
| Palavras-chave | Hepatite C, Docking Molecular, inibidor de protease |
| Forma de apresentação..... | Vídeo |
| Link para apresentação | Vídeo |
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